诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

粉丝接机艺人造成拥堵混乱，如何引导合法理性追星？******

　　疯狂粉丝接机艺人造成拥堵混乱事件频发

　　专家认为 粉丝不理性追星艺人也有责任

　　采访背景

　　近日，接连发生两起因粉丝接机艺人造成拥堵、导致现场秩序混乱的事件，一起事件还冲上了热搜榜，引发社会关注。

　　粉丝疯狂追星事件近年来屡见不鲜，从粉丝购买艺人手机号码、航班信息追星到接机挤爆机场扶梯玻璃，从粉丝为艺人应援集资、投票打榜到在网上侮辱、诋毁有竞争关系的艺人。令人担忧的是，其中大量粉丝为未成年人。

　　粉丝追星到底应该怎么追？如何引导合法、理性追星？艺人又该承担怎样的责任？带着这些问题，记者进行了调查采访。

　　□ 本报记者 张守坤

　　“别推他！”粉丝对着警察大喊。

　　近日，一余姓艺人现身上海虹桥机场，众多粉丝聚集接机造成现场拥堵，严重影响其他旅客正常通行，现场维持秩序的警察催促该艺人尽快离开，却招致粉丝不满。该事件迅速登上热搜榜第一。1月11日，该艺人在社交平台上为此事道歉。

　　无独有偶。1月13日，有网友发布一段发生于湖南省长沙市的粉丝接机某男团的视频，视频中，大量粉丝一拥而上，工作人员阻拦未果，粉丝直接冲破护栏，踩踏草坪，现场一片混乱。

　　粉丝该如何追星？一时成为社会的热点话题。

　　粉丝追星失去理性

　　根源在价值观扭曲

　　在上述粉丝接机某男团事件中，有同机乘客发微博称，飞机刚落地还在滑行时，就有粉丝从经济舱冲到头等舱，直到滑行停止，感觉很不安全。

　　有网友针对此事发表评论称，这类不理性追星的粉丝可以称为“私生饭”或者“代拍”。“私生饭”是行为极端、作风疯狂的粉丝，他们为满足自己的私欲，喜欢跟踪、偷窥、偷拍明星的日常，影响艺人及其家人的私生活，甚至曾有女艺人被“私生饭”猥琐偷拍的情形发生。“代拍”则是替人拍摄高清明星照片进而转卖的粉丝。

　　粉丝的不理性追星行为还有很多：2021年8月，某明星的粉丝群体在网络上寻衅滋事、言语辱骂该明星的拟合作对象，有些粉丝抱着“把事情闹大”的心理参与其中，还有一些营销号煽风点火、恶意炒作；随着某选秀综艺节目的热播，有粉丝大量购买印有投票二维码的牛奶，囤积在家的牛奶因喝不了而被倒掉……

　　记者在调查中发现，还有一些粉丝为违法失德艺人“洗白”。

　　在微博“柯震东超话”中，一直都有粉丝打卡留言称，“不懂好多人为啥抵制柯震东复出，明星也只是人而已……不问毒品怎么流通的，只盯着被毒害的”“每个人都应该有一次被原谅的权利”。

　　在这些粉丝的眼中，因违法失德而遭封杀的明星，俨然成了受到不公正待遇的人，他们的不理性支持反而是“忠粉”的象征。

　　北京星权律师事务所副主任甄景善认为，对于做出“常人难以理解”的追星行为的粉丝而言，有部分人是为了满足其“不合理”的精神需求；有部分人是为了追求“不正当”的经济利益；还有部分人在满足精神需求的同时赚取金钱。这种社会现象的发生，有着复杂、多层次的原因，但是根源在于部分不理性粉丝价值观的扭曲。

　　“粉丝种种不理性的追星行为会造成不良影响。对于粉丝而言，在扭曲价值观的指引下，他们可能会在错误的道路上越走越远。就社会层面而言，长此以往，特别是当这种不当追星行为成为常态时，会给社会带来诸多不安全、不稳定的因素。”甄景善说。

　　在中国传媒大学文化产业管理学院法律系主任郑宁看来，粉丝不理性追星行为容易越过法律红线。根据治安管理处罚法，粉丝如果在机场等公共场合给公务人员的正常执法造成干扰，就可能涉嫌违法而受到法律制裁。粉丝如果通过非法渠道获取明星的行程信息等隐私，可能违反民法典或者个人信息保护法的规定，构成侵犯隐私权或者个人信息权益的行为，需要承担侵权责任。

　　艺人主动作为发声

　　引导粉丝理性追星

　　在前述上海虹桥机场粉丝接机造成现场拥堵事件中，余姓艺人一开始沉默不语，并没有意识到拥堵对其他乘客的影响，也没有劝粉丝离开。直到一周后，其被媒体点名批评才出面道歉。

　　据了解，很多粉丝到机场接机聚集受到经纪公司鼓励并资助，目的是借此为明星刷“存在感”，提升知名度。粉丝很多不理性追星行为的背后，少不了明星一方的推波助澜。

　　但也有声音呼吁粉丝理性追星。

　　去年8月，多位明星和粉丝后援团曾发表声明，呼吁粉丝不要接机，不要在公共场合聚集，严禁以各种方式跟机、拍摄。

　　那么，明星对于粉丝追星是否应当有所作为？该如何作为？

　　中国传媒大学文化产业管理学院教授、北京文化娱乐法学会副会长李丹林认为，尽管绝大多数粉丝具有完全行为能力，能够对自己的行为负责，但是一些粉丝疯狂的追星行为，仍然值得警惕，特别是明星或者其经纪公司利用粉丝的情绪和心理故意而为之，以达到提高知名度、提高流量的情形，直接与明星相关。

　　“以一些接机事件为例，明星出行是个人自由，但明星作为一个正常人，已经看到因为自己的出现而导致秩序混乱的情形下，仍不主动配合维持秩序的警察迅速解决问题，而是进一步引发粉丝情绪，使拥堵加剧。”李丹林说，这种情况下，明星是有责任的。

　　甄景善同样认为，明星应当及时积极作为，避免不良后果的发生并勇于承担相应的责任。

　　“当不理性追星行为正在发生或极有可能发生时，艺人应当快速准确作出判断，第一时间采取应对措施，以避免事态的扩大。对于不理性追星行为，艺人态度应当鲜明，通过自身言行向不理性行为说‘不’，同时还应当进行指引，告诉粉丝正确做法是什么。处理相关事件过程中，艺人应当积极配合职能部门及有关人员的工作，共同化解不理性追星行为造成的不良影响。当不理性追星行为已经造成不良影响时，艺人应当及时主动发声，表明态度，承担责任，呼吁避免不理性行为再次发生。”甄景善说。

　　严打违法违规追星

　　营造健康追星氛围

　　2021年6月初，杭州到北京一航班落地滑行阶段，有粉丝不听机组劝阻，站在过道上并涌向头等舱追星，引发公众关注。

　　2021年6月11日，中国民用航空局召开例行新闻发布会，中国民用航空局公安局负责人表示，粉丝在明星出行过程中追星的情况时有发生。部分粉丝在追星过程中，未遵守民航安全管理有关规定，甚至违反相关法律法规，侵犯公民个人信息，扰乱机场和航班安全秩序，给民航运行和旅客出行带来安全隐患。

　　这位负责人透露，自2018年起，民航局就强化了对粉丝接送机、跟机情况的引导管理。“头等舱追星”事件发生后，民航局发布了空中安保处置指引。民航公安机关将进一步强化民航社会面治安管控，对粉丝追星过程中出现的违法违规行为保持严打态势。

　　2022年5月，国家广播电视总局发布《广播电视和网络视听领域经纪机构管理办法》，要求经纪机构不得发布引发粉丝互撕、拉踩引战等有害信息，不得以虚假消费、带头打赏、应援集资等方式诱导粉丝消费。

　　近日，国家广播电视总局网站发布《全国广播电视和网络视听“十四五”人才发展规划》，提出面向青年演员和经纪人开展思想政治、职业素养、法律法规等培训，教育引导相关从业人员强化使命担当，自觉遵守法律法规，做德才兼备、德艺双馨的文艺工作者。

　　受访专家一致认为，对于不理性追星行为，需要有关部门出手加以整治。

　　甄景善认为，有关部门应当加大宣传力度和法治教育，引导明星和粉丝形成合法、理性、适度的追星理念；应当整顿不理性追星行为所涉及的产业链，取缔、关停相关非法粉丝组织或平台，切断利益链条，使不理性追星行为丧失利益驱动；加大对不理性追星行为特别是违法行为的责任追究力度。

　　受访专家还认为，明星也要积极主动引导粉丝合法理性追星。

　　甄景善呼吁，在引导粉丝方面，艺人及其经纪公司首先应当以身作则，在工作中认真努力、精益求精，以优秀的作品、深刻的角色塑造回馈粉丝的喜爱；在生活中，崇尚健康、乐观的生活方式，呈现出一种积极向上的生活状态；在与粉丝的沟通和交流过程中，艺人时刻牢记传递正确的价值观，引导粉丝合法合理表达对明星的喜爱，营造健康向上的追星方式。

　　“还要理顺和后援会等粉丝组织的关系，明确粉丝组织不是艺人的自留地，艺人及经纪公司既要依法依规行使相关权利，又要充分利用粉丝组织发挥积极作用，向粉丝们传递正确的价值观。坚决抵制粉丝不理性追星的行为。”甄景善说。

　　郑宁建议，可以利用行业组织发出倡议、协调粉丝共同参与等多种形式引导明星表态、在全社会营造理性追星的健康氛围。

　　在李丹林看来，年轻粉丝对于自身偶像的崇拜，确实会投入热烈情感甚至出现盲目和疯狂的情况，这也是人生一个特定阶段的经历。如果这种崇拜不妨碍公共利益、公共秩序、损害他人利益，属于一个文明社会的正常现象，应该允许和接纳，但是这种现象也是有底线的，那就是粉丝的行为要符合法律规定。

　　“成年粉丝是从青少年成长起来的，从相关新闻、社交媒体上传播的信息来看，一些粉丝缺乏基本的公德意识、基本的是非观念、更不用说对于法律的了解和把握，所以，我们需要从青少年抓起，对他们进行公德教育、法律教育，相信随着年龄的增长，他们能够理性追星。”李丹林说。